bigdrum (bigdrum) wrote,
bigdrum
bigdrum

Categories:

О красавце, что на фото...



Вот тут вот вся предыстория вопроса. А подпись под фото такая:

Colorized scanning electron micrograph of an apoptotic cell (red) heavily infected with SARS-COV-2 virus particles (yellow), isolated from a patient sample. Image captured at the NIAID Integrated Research Facility (IRF) in Fort Detrick, Maryland. NIAID

Перестанем думать о том, почему человек без высшего и с поехавшей крышей вдруг заговорил об апоптозе, хорошо? Я брежу таким образом, и мне жаль тех, кто бредит иначе... Так вот, сегодня мы будем говорить об апоптозе.

Статья про апаптоз по ссылке хорошая, все понятно написано...

Что следует из статьи? Из статьи, дорогие мои, следует ровно два вывода. Первый - апоптоз есть естественный и свойственный всем абсолютно клеточным организмам механизм самоуничтожения живой клетки. Всем. От одноклеточных начиная. Еще динозавры не вышли на сушу - а апоптоз уже был. И вторая мысль заключается в том, что в общем, биохимия клетки, исключая специфические аспекты - она универсальна. То есть, апоптотические агенты, например флавопротеин AIF - они тоже универсальны. Все клетки, где содержатся митохондрии, при введении флавопротеина AIF во внутриклеточное пространство будут коллапсировать.

Клетки растений. Клетки животных. Клетки человека. Клетки насекомого.

Что происходит при апоптозе? При апоптозе, ребята, происходит ни что иное, как - в числе прочего - разложение белков на аминокислоты и ДНК (РНК) гибнущей клетки на нуклеотиды. Последнее особенно важно. Почему?

Видите ли ребята, чтобы вирус реплицировался, то есть размножился, ему необходимы строительные материалы. Если вирус будет пользоваться стандартными механизмами клетки, то есть нормальными полимеразами и транскриптазами, обеспечивающими обычную ежедневную активность клетки, то ему придется ждать, пока клетка получит из межклеточного пространства необходимые вещества питательные, пока в процессе внутриклеточного метаболизма они преобразуются в нужные аминокислоты и нуклеотиды, и только затем он сможет собираться на "клеточном конвейере", понимаете? И все это время клетка доллжна функционировать. То есть - жить.

В случае апоптоза ждать не надо - разрушающаяся клетка сама поставляет весь строительный материал.

Потенциально, высвобождение аминокислот и нуклеотидов при апоптозе носит чудовищный характер. Большая часть клетки становится кормом. Каковой корм может использовать вирус, если у него есть внутри клетки некий сборочный конвейер.

Вирус, который атакует клетку, запуская процесс апоптоза, будет иметь все ресурсы для быстрого развития, одновременно не завися (в широких пределах) от организма-хозяина. Когда мы с вами смотрели известную сцену из Прометея, нам казалось, что нельзя создать нечто, что вот так вот быстро и универсально уничтожало бы все живое. Можно ребята, можно.



Причем даже очень несложно.

Теоретически можно себе представить вирус, который использует апоптоз для своего размножения. Более того, такой вирус сможет некоторое время (пока ферментация не разрушит клетки) жить и размножаться даже в мертвом (по нашим понятиям) организме. Ибо он использует внутриклеточные процессы и ресурсы, а не те, которые доступны в процессе и результате нормальной жизнедеятельности организма. Жизнь - штука живучая, ты можешь обрезать в лесу палку, потом бросить возле дома на травку - а она возьмет и прорастет. Не у каждого растения так - но таких много. И везде, где есть живые клетки - есть апоптоз.

Остановить такой вирус нельзя, поскольку он питается смертью.

Красивая картинка, верно? Теперь - почему и как я пришел к этой мысли. Изначально у нас (если вы по ссылкам прочитали все, куда там ссылается, на два-три уровня) был отмечен факт, что Ковид-19, активируя рецептор АСЕ2, запускает два процесса. Генерацию новых рецепторов и синтез интерферона. А интерферон - это иммунный белок, он участвует в работе иммунной системы, причем на внутриклеточном фронте. Условно говоря, если у человека есть лимфоциты всякие, моноциты, фагоциты и прочее, то интерферон - это лимфоцит одноклеточных. Это иммунитет простейших. Который появился, когда еще не было многоклеточных даже в виде и водорослей.

Интерферон противостоит вирусу. Интерферон в природе - это способ отдельной клетки защититься от нападения вируса. Мы же с вами в случае Ковид-19 видим вирус, который в самом начале атаки запускает генерацию интерферона, запускает иммунный ответ.

Это нонсенс.

Следующий вопрос. Дело в том, что общее число аминокислот - оно невелико. И нуклеотидов тоже как бы - невелико. То есть, в принципе все живые организмы состоят из одних и тех же кирпичиков. Посему можно говорить о том, что рецепторы АСЕ2 на мембране клетки - они достаточно часто встречаются в природе. Думаю, почти на каждой клетке в организме человека есть такой рецептор (товарищи цитологи, поправьте, если я ошибаюсь). И у нас возникает вопрос.

Почему из всех способов размножения этот вирус избрал именно тот, который не только стимулирует иммунный ответ в виде синтеза интерферона, но и еще вдобавок увеличивает количество рецепторов на мембране, если их и так много?

Теоретически, если вирус уже заразил клетку, ничто не мешает ему размножаться. Более того, если вирус уже размножается, ему не нужны конкуренты. Вообще. Вот он там один, в клетке, и он там реплицируется - и все довольны. Правда?

Посмотрите на фото. Каждая желтая точка - вирус.

Далее мы лезем по Википедии дальше и читаем следующий фрагмент: Кроме того, интерферон лимитирует распространение вирусных частиц путём активации белка p53, что ведёт к апоптотической смерти инфицированной клетки[13][14]. Иными словами, при выработке интерферона происходят процессы, которые активируют страшный-кошмарный белок p53. А что мы знаем о белке p53? А знаем мы кое-что очень интересное:

Белок р53 является продуктом гена-супрессора опухоли TP53 и экспрессируется во всех клетках организма. При отсутствии повреждений генетического аппарата белок р53 находится в неактивном состоянии, а при появлении повреждений ДНК активируется. Активация состоит в приобретении способности связываться с ДНК и активировать транскрипцию генов, которые содержат в регуляторной области нуклеотидную последовательность, которая называется p53-response element (участок ДНК, с которым связывается белок р53). Таким образом, р53 — фактор, который запускает транскрипцию группы генов и который активируется при накоплении повреждений ДНК. Результатом активации р53 является остановка клеточного цикла и репликации ДНК; при сильном стрессовом сигнале — запуск апоптоза.

Я обратил внимание на две вещи. Первая - данный белок может осуществлять транскрипцию ДНК. Второе - он может запускать апоптоз.

То есть, я конечно могу быть неправым, но мне кажется, что в процессе апоптоза, когда клетка уже разрушена, и там кроме аминокислот и нуклеотидов нихера не плавает, в компотике этом - там все еще есть функционирующий белок p53, к которому прицеплен кусок ДНК, и он там что-то делает...

Если вы не поняли. Я могу очень сильно ошибаться, и я даже обязан очень сильно ошибаться, но мы видим сочетание следующих факторов:

1. Апоптоз поставляет вирусу намного больше питания в единицу времени, чем живая клетка.
2. В процессе апоптоза многие клеточные механизмы выходят из строя, и чтобы воспользоваться кучей получающейся пищи, вирусу нужен механизм репликации, который будет работать все время, и который умрет последним.
3. Чтобы запустить апоптоз, вирусу необходимо заставить клетку выработать достаточно интерферона - а это происходит тогда, когда клеточная мембрана атакована БОЛЬШИМ КОЛИЧЕСТВОМ КОПИЙ ВИРУСА ОДНОВРЕМЕННО...

Еще раз. Это логика, только логика, плюс немножко фантазии...

Смотрим на заглавную фотографию.

Следующее, что нам нужно понять. Почему один и тот же штамм в одних случаях дает бессимптомное протекание, а в других случаях - вызывает тяжелое течение болезни? Для этого мы опять лезем в Википедию, и смотрим, что делает интерферон.

В ответ на воздействие интерферона клетки вырабатывают большое количество протеинкиназы R. Этот фермент фосфорилирует фактор инициации трансляции eIF-2, фосфорилированный eIF-2 формирует неактивный комплекс с другим фактором, eIF-2B. В результате уровень белкового синтеза в клетке снижается. После протеинкиназы R активируется синтез рибонуклеазы L, которая расщепляет клеточные РНК и ещё больше снижает уровень белкового синтеза. В целом, интерферон-зависимое подавление трансляции является губительным как для вируса, так и для клетки-хозяина.

В результате воздействия интерферона клетка разрушает клеточные РНК, понимаете?

Иными словами, если у нас есть инфицированная клетка, и следующий вирус Ковид-19 повторно инфицирует эту же клетку, то его РНК расщепляется в объеме клетки рибонуклеазой L. Смысла в повторном инфицировании с точки зрения размножения вируса нет в принципе. С точки зрения размножения вируса, если он для репликации использует нормальные механизмы транскрипции, смысл в повторном заражении отсутствует. Тяжело инфицированная клетка, если у нас обычный вирус - она стерильна.

Однако в легко инфицированной клетке уровень интерферона недостаточен для подавления РНК - синтеза, и белок p53 не активирован, и потому пищи для синтеза новых копий вируса ровно столько, сколько клетка получает в процессе нормальной жизнедеятельности. Это кажется малозначащим, если не обращать внимания на один клинический феномен. Китайские медики заметили, что чем раньше начинается лечение - тем больший эффект происходит, и тем менее тяжелое течение болезни.

Давайте сопоставим одно с другим.

Легко инфицированная клетка имеет нормальный механизм транскрипции, которым пользуется вирус, и в силу отсутствия апоптоза в ней МАЛО питания для синтеза новых копий. Мы проводим лечение. То есть даем клетке противовирусное. Например, ремдесивир. Это - нуклетоидный аналог. Его действие заключается в том, что попадая внутрь клетки и фосфорилируясь, а также там еще какая-то хрень с ним происходит, он превращается в нуклетоид. И если у нас происходит синтез РНК вируса - то такой нуклетоид может быть использован транскриптором для участия в синтезе. Но наш нуклетоид не обычный - онн терминирующий. То есть, когда он подставлляется в РНК - синтез РНК заканчивается. Готова РНК, не готова - насрать. Точка.

В подавляющем большинстве случаев включение нуклетоидного аналога происходит в середине цепочки РНК, и полученная РНК вируса нежизнеспособна.

Теперь в дело вступает математика. Вероятность срабатывания нуклетоидного аналога прямо пропорциональна концентрации его в цитоплазме, и обратно пропорциональна концентрации нормальных нуклетоидов. То есть, у нас есть медицина, фармакология и так далее, и наши ученые, очень умные, рассчитали, что вот столько ремдесивира (например) на единицу массы тела - оптимально. То есть, с одной стороны, дает достаточную концентрацию в цитоплазме для клинического эффекта, и с другой - не вызывает отравления организма. Правильно? Правильно, молодцы!

Возвращаемся к тому, что я написал в начале, в апокалиптической картинке про апоптотический вирус. Разрушении клетки в процессе апоптоза приводит к тому, что концентрация нуклеотидов в объеме во много-много раз превышает нормальную, потому что почти вся клетка идет на корм. Включаем математику. В клетке, которая находится в состоянии апоптоза, нормальная концентрация противовирусного нуклетоидного аналога недостаточна для того, чтобы получить нормальную частоту срабатывания.

Если вирус использует апоптоз - значит, тот факт, что на поздних стадиях тяжелой болезни клинический эффект от противовирусных отсутствует, не просто объясним - он логически вытекает из природы происходящих процессов.



Пока вируса мало, пока он не навалился массой на клетку и не погрузил ее в апоптоз - противовирусный препарат работает. Потому что его концентрация достаточна. После того, как начался апоптоз, и концентрация нуклетоидов в клетке превысила норму во много раз - концентрация нуклетоидных аналогов соответственно становится недостаточной для клинического эффекта.

Теперь мы с вами готовы ответить на вопрос, почему один и тот же штамм в одних случая дает легкое течение болезни, а в других - тяжелое.

Если в процессе заражения в организме образуется хоть одна клетка, которая падает в апоптоз - течение болезни будет тяжелым. Если достаточное количество копий вируса заразит ОДНУ клетку, и она упадет в апоптоз - то тогда уже она даст прикурить всему организму. Если ни одна клетка организма не попадет в апоптоз, вирус будет размножаться вяло, и здоровая иммунная система успеет выработать антитела, чтобы уничтожать новые копии вируса. У иммунной системы будет ВРЕМЯ. А при ураганном развитии болезни, когда апоптозные клетки сразу выбрасывают легионы копий вируса - такого времени у иммунной системы нет, очаги повторного заражения повсюду, и больной имеет мало шансов на выздоровление.

Еще раз. Все, что я пишу здесь - технически, фантазия. Но вот все оно как-то очень все складывается...

Какие еще вопросы у нас неразрешенные? Почему раннее лечение лучше позднего? Потому что нуклетоидный аналог, который рано попадает в организм, да еще и в нормальную клетку, делает большую часть копий вируса неработоспособной. Он успевает фосфорилироваться и еще не-помню-что-там, он стал нуклетоидом, и его достаточно в цитоплазме. А на поздней стадии, когда копий вируса в организме много - у нас появляются апоптозные клетки. И даже если изуродованная клетка сможет переработать препарат в нуклетоид (в чем я сильно сомневаюсь) - все равно его концентрация будет исчезающе малой для клинического эффекта.

А вот кстати выше я задал вопрос:

Почему из всех способов размножения этот вирус избрал именно тот, который не только стимулирует иммунный ответ в виде синтеза интерферона, но и еще вдобавок увеличивает количество рецепторов на мембране, если их и так много?

Ответ хотите?



Да потому, что чем больше рецепторов на мембране, тем больше шансов, что повторное заражение произойдет, и следовательно - тем больше шансов набрать нужную степень клеточного стресса (выражаемого в количестве интерферона) для запуска апоптоза.

Все это - ничем не подтвержденная модель, коррелирующая с известными фактами. В науке это называется гипотеза, просто в данном случае она получена антинаучным (чем можем) способом человеком, не являющимся специалистом ни в одной из необходимых областей знания. Кроме весьма специфических аспектов психологии пограничных состояний...



Чем богаты, короче...

Из этой гипотезы следует несколько выводов.

1. Ни один противовирусный препарат, являющийся нуклетоидным аналогом, не будет работать на поздних стадиях заболевания, при наличии апоптозных клеток, в силу того, что его концентрация не будет достаточной для клинического эффекта.
2. Противовирусные нуклетоидные аналоги необходимо давать сразу в максимальной концентрации, когда они еще могут оказать какой-то эффект.

Теперь про Т-систему. Еще когда начиналось в Ухане, я (гребаные спецэффекты!) ляпнул про Т-хеллперы, Т- лимфоциты и Т-киллеры. Так вот. Т-лимфоциты - они жрут и переваривают большие, в том числе зараженные вирусом, клетки. В одной из работ установлено, что больные, которые вылечились - имеют Т-клетки, которые реагируют на белок S. А тяжело больные - нет. Так как Т-лифоциты по жизни жрут всякое гавно - очевидно, у них так устроен "желудок", что они обходят генерацию интерферона, либо у них, в силу небольшой продолжительности жизни, отсутствует белок p53 (противораковая система). Соответственно, в них не запускается, при поглощении апоптозных клеток, механизм апоптоза. И сами они не становятся источником-разносчиком "пиццы". Более того, поскольку Т-лимфоциты, реагирующие на белок S, наиболее рьяно поглощают именно апоптозные клетки (к таким клеткам больше всего вирусных оболочек прилеплено) - именно они убирают главную заразу из организма. Отсюда следует третий вывод.

3. На поздних стадиях работа Т-системы имеет не меньшее значение, чем наличие и выработка антител.

У нас появляется комбинированный план сопротивления агрессору:

1. Противовирусные препараты на базе нуклетоидных аналогов осуществляют сдерживание первой волны агрессора.
2. B-система генерирует антитела, которые блокируют вирусы, не успевшие заразить клетки.
3. Т-система уничтожает очаги поражения.

Возможно, существуют другие типы препаратов, которые могут блокировать клеточную активность вируса. Это в частности, препараты, которые блокируют работу белка p53 (если это тот белок, что нам нужен, и такие препараты есть, впрочем - среди канцерогенов они должны быть). Они препятствуют апоптозу инфицированной клетки, в связи с чем нуклетоидные аналоги в виде противовирусных долгое время сохраняют необходимую концентрацию, делая вирус нежизнеспособным. Здесь, однако, следует учесть, что апоптоз существенно необходим для жизни человеческого организма. Читаем Википедию:

В организме среднестатистического взрослого человека в результате апоптоза погибает ежедневно порядка 50—70 миллиардов клеток. Для среднестатистического ребёнка в возрасте от 8 до 14 лет число клеток, погибших путём апоптоза, составляет порядка 20—30 миллиардов в день. Суммарная масса клеток, которые на протяжении 1 года жизни подвергаются разрушению, эквивалентна массе тела человека. При этом восполнение утраченных клеток обеспечивается за счёт пролиферации — увеличения клеточной популяции путём деления.[5]

Иными словами, если вирус действительно использует апоптоз для ураганного размножения - нам нельзя блокировать ВЕСЬ апоптоз. Следует точно знать, что используемый механизм основан именно на p53. И блокировать именно его. Причем очень непродолжительное время - нам не нужно, чтобы больной вместо коронавируса заработал рак, или чтобы раковый больной с коронавирусом получил метастазирование. Чтобы другие механизмы апоптоза работали, и организм выжил - нам нужно точно знать три факта. Первый - коронавирус использует апоптоз. Второй - он использует совершенно конкретный механизм апоптоза. Третий - блокирование этого механизма не приведет за время лечения к тяжелому поражению организма, например, в виде онкологии. Если хотя бы одно из трех не выполнено - мы не можем идти этим путем.

Еще раз - все это гипотеза. И она требует подтверждения. Нам необходимо знать следующее:

1. Вирус продолжает размножаться в апоптозных клетках.
2. Вирус, размножающийся в апоптозных клетках, сохраняет вирулентность.
3. Вирус, размножающийся в апоптозных клетках, использует конкретный механизм (мы рассмотрели белок p53, который может быть, но мы не знаем - это надо исследовать) для апоптозной динамики своего развития.

Пока нет положительного ответа на эти вопросы, все изложенное выше - бред больной фантазии (чем по факту и является).

Если апоптозная динамика существует, и если нами будет установлен факт размножения вируса внутри апоптозных клеток, нам необходимо точно установить механизм, как это происходит. Возможно, мы можем не блокировать апоптозный механизм (клетка-инвалид должна быть убрана из организма лимфоцитом), а всего лишь заблокировать процесс транскрипции, тем самым стерилизовав все копии вируса, которые образуются в клетке. Опять же - это не должно убить все остальные клетки в организме...

Короче.

Здесь масса вопросов для массы ученых. Но в общем, первые наметки (проверка размножения вируса в апоптозных клетках) вполне исполнима и достаточно быстро. Нам нужно заразить культуру большим количеством вируса, отделить апоптозные клетки, промыть состав от свободных копий вируса, чтобы остались только те, что внутри клеток. Дождаться конца апоптоза, и проверить, содержит ли полученная "каша" вирулентные копии вируса (которых при обычной динамике развития быть не должно, ибо они должны покинуть клетку до окончания апоптоза), и сколько. Если таких копий будет МНОГО - значит, бабушка приехала...

Все. Мое творческое воображение изложило все, и изложило понятным языком, и теперь очередь за теми, кто мне сейчас там "сигналит". Теперь они относят все это дело специалистам, а я иду отдыхать. Мавр сделал свое дело.

"Я выкрутился - теперь ваша очередь." (ц)

ЗЫ. Кстати по поводу бабушки. Хорошая песня...

Tags: Мысли дилетанта, Неоднозначное, Се ля ви...
Subscribe

  • Разница в парадигме

    К следующему году Covid можно будет лечить как грипп, а осенняя бустерная вакцинация в этом году для людей старше 50 может стать началом…

  • Пояснение о вакцине-химере

    Наблюдая некоторое местное перевозбуждение, прихожу к выводу, что процесс мышления укры еще не изобрели... Короче - никто так и не понял, почему…

  • Маленькое замечание о вакцинации

    Кстати по поводу вот этого вот. Иммунитет к коронавирусу образуется не у всех. У естественно переболевших - порядка 80%, у вакцинированных - см.…

promo bigdrum february 17, 2019 22:31 6
Buy for 10 tokens
На мейл-ру пролетела очередная "желтая" новость, коих не счесть. Касательно контактов с инопланетянами. В силу чего, втыкая по причине небольшой эмоциональной раздолбанности, я вот тут вдруг решил взять и откомментировать это дело. Да, ребята! МЫ БУДЕМ ГОВОРИТЬ ОБ НЛО, ПРИШЕЛЬЦАХ…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 13 comments

  • Разница в парадигме

    К следующему году Covid можно будет лечить как грипп, а осенняя бустерная вакцинация в этом году для людей старше 50 может стать началом…

  • Пояснение о вакцине-химере

    Наблюдая некоторое местное перевозбуждение, прихожу к выводу, что процесс мышления укры еще не изобрели... Короче - никто так и не понял, почему…

  • Маленькое замечание о вакцинации

    Кстати по поводу вот этого вот. Иммунитет к коронавирусу образуется не у всех. У естественно переболевших - порядка 80%, у вакцинированных - см.…