...мешали мне играть в танчики (сволочи), дядя Дима сформулировал некий вопрос дня.
Насколько я понимаю, осложнения при Ковид-инфекции связаны с так называемым цитокиновым штормом. Каковой цитокиновый шторм является избыточной реакцией иммунной системы, ну и так далее... Анафилактический шок, возникающий при приеме некоторых анти-Ковид-вакцин, также является избыточной реакцией иммунной системы, но несколько иного типа. Тромбофлебические осложнения, возникающие у некоторых людей, пользующихся некоторыми вакцинами, очень сильно напоминают нарушения кровотока, которые происходят у Ковид-больных при цитокиновом шторме...
Может, есть общая причина?
Это вопрос дня. А теперь научная гипотеза дня.
Некоторые белки (практически все сложные белки) не могут быть свернуты в процессе фолдинга единственным образом. И потому они сворачиваются при помощи шаперонов. И тут у нас возникает вопрос - несет ли вирус в себе генетический код белка-шаперона, собирающего тример SPIKE, или используются человеческие шапероны?
Если при фолдинге белка S в инфицированных клетках используются человеческие шапероны, то любые препараты, которые полностью воспроизводят тример, работают по-разному у лиц, у которых в силу генетических мутаций соответствующие шапероны различаются.
В истории заражений людей от летучих мышей в качестве одного из первоначальных инцидентов входит смерть от неизвестной болезни шахтеров, расчищавших старый рудник, населенный летучими мышами, в Китае. В тот раз произошло заражение, но вирус не распространился. Заражение происходит с помощью УЖЕ СФОРМИРОВАННОГО белка S. А вот распространение болезни, передача ее от человека к человеку зависит от того, как именно сформирован белок S в процессе репликации в клетках человека. Первичное заражение происходит белком, сформированным в организме летучих мышей, вторичное - белком, который изготовила человеческая клетка. Если предположить, что тример требует привлечения шаперонов, то становится ясно, что теоретически существует вариант белка, в готовом виде вирулентного, но который не может быть правильно собран (с сохранением свойства вирулентности) человеческими шаперонами. И очевидно, что в процессе мутаций рано или поздно появляется вариант, который уже с высокой степенью вероятности будет собираться человеческими шаперонами правильно - что и даст начало передаче от человека к человеку. То есть - вирус проникнет в человеческую популяцию.
Предполагая вовлечение шаперонов в синтез белка S в человеческой клетке (тут точный ответ могут дать только исследователи и исследования), для вакцин, использующих полный белок S (в форме единичной либо в форме тримера) можно также предположить проблему корректности фолдинга экспрессируемого клеткой вакцинного белка. А значит, можно предположить, что в определенном (достаточно распространенном) числе случаев у нас получается неправильный белок S.
Поскольку количество вакцинной культуры ограничено (нереплицирующиеся векторы либо липосомы мРНК вакцин), и вирус не размножается в организме - количество неправильного белка S также невелико, что приводит к похожим по динамике и симптомам, но значительно меньшим по количеству летальных исходов, процессам в организме, чем при полноценной болезни. Если бы вакцинный вирус размножался, как настоящий, и число зараженных клеток росло - мы могли бы увидеть полную картину (наверное) цитокинового шторма, характерного для настоящей инфекции, в ограниченном числе случаев.
Гипотеза о вовлечении человеческих шаперонов в фолдинг белка S в человеческой клетке ставит вопрос об индивидуальной безопасности вакцин в зависимости от генотипа пациента. Любой сложный вирусный белок, который на 100% не поддерживается необходимыми вирусными компонентами, может быть собран в человеческом организме с ошибками, и потому включение в вакцину сложных вирусных структур, с целью обеспечить оптимальные условия генерации иммунитета, может быть опасным.
Возможно, следует сравнить белок S коронавирусов летучих мышей и панголинов с человеческим, чтобы найти отличия, и попробовать экспрессировать оригинальный животный белок S в человеческой клетке, с целью обнаружить возможные различия в третичной и четвертичной структурах.
Если гипотеза подтвердится, то есть если мы узнаем, что:
1. В фолдинге белка S и его тримера используются человеческие шапероны.
2. Белок S иногда может собираться неправильно.
3. Некоторые неправильные варианты сворачивания белка S приводят к цитокиновому шторму.
...у нас появится большая проблема с вакцинами, использующими репликацию в человеческих клетках цельных структур белка S.
Если мы будем говорить об использовании полного тримера, то наиболее безопасными вакцинами в таком случае будут убитые и субъединичные, поскольку весь белок в них генерируется вне человеческого тела, на специальных стандартизированных культурах. Поскольку в этих типах вакцин не происходит экспрессии белка клетками человека, то и вопросы с корректностью работы шаперонов у конкретного человека нас не волнуют. Кроме того, 100% безопасными будут вакцины пептидные (типа векторовских), либо содержащие не полный белок, а его части, достаточно малые для корректной сборки (как "Спутник V").
Короче. Исследование процесса синтеза вирусного белка в человеческой клетке может привести к важным практическим результатам, поскольку если функционирование вирусного белка зависит не только от первичной его структуры, но и от остальных, и если при фолдинге конкретного белка используются человеческие шапероны, это может вызывать не только нежизнеспособные копии вируса, но также порождать иммунную реакцию, отличающуюся от нормальной, и в ряде случаев носящую характер цитокинового шторма либо анафилактического шока.
Вот такая вот мысля...
Да, это вдогон к тому, что сочетание аллерген плюс адъювант гораздо хуже, чем просто аллерген...
.
Journal information