bigdrum (bigdrum) wrote,
bigdrum
bigdrum

Categories:

Закрыватель Америки - 3



Предыдущие части: 1, 2.

Теперь мы должны поговорить об остальных вакцинах.

Аттенуированные вакцины, или живые вакцины. Как первая вакцина Пастера. Пастер использовал вирус коровьей оспы, как природно ослабленный. В приложении к другим вирусам были разработаны методики искусственного аттенуирования, поскольку найти природно-аттенуированных родственников удается не всегда. Данные вакцины имеют один недостаток - теоретически, реплицируясь в человеческом организме, вирусы могут восстановить свои свойства, и вызвать настоящее полноценное заболевание. В случае коронавируса Ковид-19 аттенуированных вакцин нет.

Вообще все перечисляемые в настоящем разделе вакцины относятся исключительно к случаям, когда болезнь порождает природный иммунитет. В случае коронавирусной инфекции Ковид-19 нейтрализующие тела образуются как минимум у 80% переболевших. Болезни, не создающие иммунитета, требуют несколько иных методов, в каждом случае своих. Например, поиска близких родственников вируса, в надежде на образование кросс-иммунитета. Между прочим, все коронавирусы обладают кросс-иммунитетом как минимум на уровне Т-клеточной реакции. Как было показано в вначале пандемии, дети, переболевшие коронавирусом, а также маленькие дети, у которых Т-клеточный иммунитет образуется быстро, а B-клеточный нет, переносят Ковид-19 гораздо лучше взрослых, уже успевших свой детский иммунитет прогулять. Кроме того, люди, сталкивавшиеся незадолго до встречи с Ковид-19 с другими коронавирусами, переносили заболевание в легкой или бессимптомной форме. В данном случае мы видим, что другие коронавирусы могут выступать источником частичной (Т-клеточной) кросс-иммунной реакции, однако полноценной защитой это не является.

Также интересным случаем является применение анатоксинов. И в отношении коронавируса мы увидим интересный вариант.

В общем и целом с аттенуированными вакцинами все ясно, и мы возвращаться к ним не будем.

Следующий вид старых вакцин - мертвые. Мертвые - значит, функционально вирус убит полностью, но морфологически выглядит целым. Как новенький, только не работает. Контрафактное изделие.

Между прочим, все 14 миллионов вакцинированных от ковидлы в Чили были вакцинированы китайской вакциной из убитого вируса. И к ним еще бог знает сколько в других странах. Классика не стареет, однако с годами становится только лучше.

Убитые (инактивированные) вакцины открывают новый класс вакцин, и мы должны подробно рассмотреть важное отличие от уже рассмотренных вариантов.

Вакцины мРНК и векторные, а также аденовирусные, инфицируют клетки, и заставляют их производить антиген - как правило, вирусный белок, специфичный для деятельности живого вируса. Обычно это белок, с помощью которого вирус атакует клетку. Это естественный выбор. Если заблокировать этот белок, вирус не сможет атаковать клетку, и будет нейтрализован.

Однако в убитой вакцине, вирус в которой уже не работает, потому что его поломали, никакого производства антигена в клетках организма-хозяина не происходит, так как вирус мертв.

Организм реагирует на чужеродные белки. Как это происходит - никто не знает в точности, любой аллерголог за полное знание этого процесса отдал бы богу душу, кое-что нам известно, но далеко не все. Так вот, организм умеет отличать свои белки от чужеродных. И все чужеродные белки он уничтожает. Если чужеродный белок не производит цитотоксического действия, если он нейтрален - он может быть походу тупо съеден проплывающим Т-лимфоцитом, без образования специфического иммунитета. Нам это не годится. Однако если белок цитотоксичен, если он вызывает раздражение в клетках, те начинают выделять соответствующие сигналы (интерфероны), и вот тут вот появляется на сцене наше внутреннее маски-шоу...



Тут же прилетают B-лимфоциты, которые стараются искать специфические эпитопы, генерировать антитела... Если мертвая частица в крови вызывает раздражение ткани - генерируется иммунная реакция.

Потому все вакцины, которые не производят экспрессии антигена в клетках - снабжаются адъювантами либо имеют собственные адъювантные свойства. К примеру, мертвые вакцины присоединяются к клеткам, вытряхивают в них свои мертвые потроха, клетки, чуя мертвечину, начинают орать...

Не вызывающие экспрессию антигена вакцины фактически являются различного рода обманками, муляжами, куклами. Мы рассмотрим пептидные вакцины (ЭпиВакКорона), субъединичные (Novavax) и конъюгированные (кубинскую).

Как было показано в прошлой части, существуют проблемы при доставке кода вирусного белка (антигенна) в клетку. Однако существуют и проблемы, связанные с экспрессией вирусного белка в клетке. Так, белок может быть цитотоксичен. Он может убивать клетку. Он может блокировать работу клеточного иммунитета (белок СПИД). Он может превращать клетку в монстра (канцерогенные вирусы превращают клетки в раковые, не вызывая иммунной реакции). Поэтому для экспрессирующих вакцин - мРНК, векторной и аттенуированной - крайне важно убедиться, что сама вакцина не является источником проблем. С этой точки зрения внешняя репрезентация белка, то есть его предъявление иммунной системе без того, чтобы заставлять клетки человека его производить, является гораздо более безопасной, хотя и не всегда осуществимой. Вакцины, которые не производят экспрессию антигена, теоретически более безопасны, чем экспрессирующие.

Вакцина Novavax лично мне нравится очень. Я бы сказал - до судорог. Она представляет из себя рекомбинантный (синтезированный вне организма) вирусный белок S, в смеси с адъювантом (усилителем иммунной реакции). Мы с вами говорили, что при производстве векторных вакцин у нас образуется не только векторный вирус, но и - вирусный белок-антиген. Параллельно с производством векторных вакцин можно открывать завод по вакцинам субъединичным.

Мы не доставляем в организм РНК или ДНК вируса - и мы спокойны за возможность распространения материала. Ее нет. Мы не используем липосом, и у нас нет вирусов, которые должны сохранить свое функциональное состояние. У нас есть белок - а белок стабилен, его легко стабилизировать в вакцинной смеси. Вакцина Novavax - самая непритязательная из всех, которые работают с полным белком S. Даже на испытаниях в ЮАР, где вакцина Astra Zeneka пролетела со страшным свистом, вакцина Novavax просела лишь до 60% эффективности. Я выдвигал свою версию произошедшего, и в общем, пока что никаких других идей, насколько я знаю, нет.

Важным качеством субъединичных вакцин является то, что они, в отличие от векторных, не зависят от иммунной реакции на вирус-носитель. И потому они могут вводиться много-много раз с неизменным успехом. На эту тему у меня даже была идея препарата "ВируБай" (вырубайка) для поддержания титров антител. :)

Таким образом, та самая уникальная способность мРНК-вакцин не вызывать "привыкания" характерна и для субъединичных тоже.

Фактически, субъединичные вакцины, если белок сам по себе не токсичен, являются не менее идеальным и универсальным вариантом, нежели мРНК - с поправкой на то, что у них вопрос качества решается не в пример легче. А в качестве средства поддержания иммунитета они вообще вне конкуренции. Если конечно, данный вирус вообще допускает создание субъединичной вакцины.

Вакцина Novavax, классическая субъединичная вакцина во всех смыслах, мне представляется весьма интересной. Единственное, согласно моей гипотезе, такая вакцина сильно зависит от адъюванта. И следовательно, готовя субъединичные препараты, желательно делать версии с разными адъювантами. С другой стороны, показав весьма неплохой результат в среднем, и очень достойный (на фоне AZ) в ЮАР, Novavax демонстрирует удивительную способность "держать удар", то есть - стабильность показателей субъединичной технологии.

Субъединичные вакцины мне представляются крайне, крайне перспективными. Если вирус допускает создание такой вакцины, и белок-антиген вируса не токсичен (либо не образует токсичных либо цитотоксичных фрагментов при распаде) - это мне кажется идеально безопасным, продуктивным, легким в производстве и контроле качества, простым в логистике решением.

ЭпиВакКорона. Векторовская пептидная вакцина. Она также построена по образцу субъединичной - то есть, она мертвая, и даже не пытается лезть в клетку. Но - она построена таким образом, чтобы репрезентировать не весь антиген, а только некоторые его участки. Те участки, при воздействии на которые антитела нейтрализуют вирус. Такие участки называются эпитопами. Эпитопы могут быть выяснены путем анализа антительного ответа заболевших вирусом, либо вычислены - короче, тут мрак, тайна, и много-много гитиков, нам неведомых. Это в компанию "Вектор" надо обращаться...

Минусы. Полный антиген (полный белок) дает МНОГО эпитопов, одни из которых более важны, другие менее. Потому он генерирует МНОГО антител. При мутации вируса в природе конкретные эпитопы могут измениться. Однако не все сразу. И потому иммунный ответ, обладающий дисперсией (то есть имеющий множество вариантов) более надежен. С другой стороны, если у нас мало эпитопов - то антитела на них генерируются в более высоких титрах. И если эпитопы подобраны правильно - мы получаем крайне мощную защитную реакцию.

Плюсы. Простота и быстрота в производстве. Проверить конкретный пептид (эпитоп) на токсичность проще, чем целый белок - а значит, вероятность непредвиденных реакций меньше. Пептиды, интегрированные в основу, весьма устойчивы и неприхотливы - мы получаем надежную, как хороший молоток, простую, как тот же молоток, систему.

Отработка пептидных вакцин и исследование их возможностей, как мне кажется, откроет перспективы создания экспресс-вакцин. Утром в газете - вечером в куплете. Или наоборот? Несмотря на кажущуюся высокую пробабилитность и шанс промахнуться, создание эффективных препаратов на этой основе и наработка опыта в будущем могут сильно помочь. Если бы в Ухане была отработанная технология создания пептидных экспресс-вакцин, многие врачи и просто граждане остались бы живы, а принудительная вакцинация всех, кто мимо крокодил - возможно, уберегла бы весь мир от пандемического сценария.

Не факт, что пептидная вакцина является лучшим средством создания надежного массового иммунитета, но вот палочкой-выручалочкой в сложной ситуации я ее вижу, и вижу очень хорошо. НИ ОДНА ДРУГАЯ ВАКЦИНА НЕ МОЖЕТ БЫТЬ СОЗДАНА ТАК БЫСТРО, если конечно, у нас отработана процедура экспресс-разработки. К сожалению, вакцина есть, а процедуры экспресс-разработки пока что нет. Хотя по потенциалу - это классический вариант препарата для чрезвычайных ситуаций.

Теоретически, это может быть даже вариант для полевых синтезаторов. То есть компьютеризированных комплексов, в которые вбиваются пептиды, а на выходе - препарат. Пусть его мало - но чтобы защитить врачей, без которых всем точно жопа, достаточно...

ЭпиВакКорону я бы охотно испытал на себе. Ну, изобретал же я аспирацию... Я такой по натуре - мне интересно. Кстати, периодически аспирацией пользуюсь. И замечаю эффект. Да, Ингалин. Только иначе - сделал марлеввый тампон, перед использованием смачиваю, и уже на него три-четыре капли. После пятнадцати - тридцати минут ненапряженного аспирирования (пробочка должна быть откручена для протока воздуха) заметные изменения в самочувствии.

Кубинская вакцина, пока без названия. Относится к типу конъюгированных вакцин. Если на свете есть "целительный пендель" - то это он.



По типу репрезентации антигена - пептидная, как и векторовская. Пептиды скреплены со столбнячным анатоксином, продуцирующим сильный и устойчивый иммунный ответ. Однако, поскольку в качестве антигена иммунной системе подсунуты пептиды (эпитопы) коронавирусного белка S - иммунитет образуется к коронавирусу. Столбнячный анатоксин - единственный вакцинный препарат, который вводится ПОСЛЕ заражения, и успевает отработать ДО момента наступления непоправимого. Термоядерный взрыв на макаронной фабрике. Очень хочется успешного результата испытания.

Как мы видим, вариантов МАССА. Причем некоторые варианты выглядят не хуже в практическом применении, чем мРНК. Субъединичные вакцины могут быть произведены как побочный продукт при производстве векторных (дешевизна), они дают вполне неплохой эффект, могут служить универсальным средством поддержания иммунитета, неприхотливы и их качество легко контролировать. При отработке пептидных вакцинных комплексов возможен акцент на скорость производства малыми партиями, что делает препарат незаменимым в очагах заражений. Исследования в области конъюгированных вакцин позволяют думать - в силу распространенности производства противостолбнячного анатоксина - о возможности легкого, дешевого и быстрого производства конъюгированных препаратов по первому свистку в любой точке земного шара. Кроме того, использование всех этих типов вакцин связано с адъювантом, а также - с тем, как адъювант принимает организм. Было бы логично проводить исследования по комбинированию адъювантов с вакцинной смесью, то есть - создавать двухкомпонентные препараты, смешиваемые непосредственно перед инъекцией. В этом случае особенности организма пациента по реакции на иммуностимулирующие вещества могут быть учтены максимально полно.

Естественно, каждая технология имеет ограничения. И потому, какими бы уникальными качествами не обладала та или иная вакцина - всегда будут люди, которым она не помогает, и всегда будут вирусы, плохо восприимчивые к тем или иным вакцинным технологиям. На самом деле, учитывая обилие вирусных и бактериальных угроз, необходимо развивать ВСЕ направления. Возможно, окажется, что человек, которому не помогла мРНК вакцина, окажется восприимчив к векторной, или субъединичной. А может быть и наоборот. И потом - вирусов много, и все они разные, и для одних лучше подходит одна технология, а для других другая...

А есть еще вирус гриппа, и это отдельный геморрой...

Так что же сделали американские ученые на самом деле? Является ли это скромным шагом одного человека и огромным скачком для человечества? Я думаю - все же нет. Да, продемонстрированы чудеса генных технологий, невероятные технологические изыски, высокий темп. Но как мы видим - пока что технологии сыроваты, и самое главное - технологическое несовершенство порождает вполне реальные проблемы и опасения о побочных эффектах. Это шаг вперед, но шаг вперед с одной стороны, не совсем однозначный, а с другой стороны - это шаг в общем строю. И марш, в процессе которого сделан этот шаг - он еще не закончен, он еще продолжается, и впереди еще много шагов. И все их надо пройти.

Займет ли технология мРНК свое место в клинической практике? Несомненно, займет. Без вариантов. Наряду с другими технологиями, как совсем старыми (аттенуированные вакцины), так и относительно новыми (векторные и конъюгированные вакцины). Повлияют ли достигнутые американцами результаты на другие технологии? Конечно, повлияют, точно так же как результаты смежников после анализа будут внедрены, либо учтены, и в технологии мРНК.

Это вирусология. Это эпидемиология. Это жизнь. Которая in vivo очень отличается от in vitro. И потому - множественный подход.

Не преумаляя успеха американских ученых, я все же должен сказать, что это - успех в ряду общих успехов. Пусть и невероятно технологичный - но в общем ряду. Потому что критерий истины все же практика, а практика - она такая зараза...

Субъективно по отзывам в прессе я могу выстроить для себя следующую последовательность существующих вакцин. Исходя из надежности, кондовости, увесистости и прикладистости - Спутник V. Исходя из концептуальной чистоты и уверенности средних показателей - Novavax. Исходя из личного интереса к неординарным решениям - кубинская вакцина и ЭпиВакКорона. Как носитель варикозного расширения вен, я не хочу экспериментировать с AstraZeneka и J&J, хотя и понимаю малость шансов на летальный исход. Все же я уже переболел в легкой или даже бессимптомной форме, и мне вот приключения - они не обязательны. Пфайзер или Модерна... Это из серии "не хуже AZ или J&J", но пока что, в особенности после прочтения статьи, сподвигшей меня на этот мини-цикл, наверное - воздержусь. Мне нравится идея, но это как с хорошим стейком. Если ты просто кушаешь стейк - все прекрасно, но если перед тобой висит вот это:



Вот когда они поднимут процент качественной РНК в конечном продукте хотя бы до 95 - тогда и подумаем...

Dixi.



.
Tags: Мысли дилетанта, Неоднозначное
Subscribe

Recent Posts from This Journal

promo bigdrum february 17, 2019 22:31 6
Buy for 10 tokens
На мейл-ру пролетела очередная "желтая" новость, коих не счесть. Касательно контактов с инопланетянами. В силу чего, втыкая по причине небольшой эмоциональной раздолбанности, я вот тут вдруг решил взять и откомментировать это дело. Да, ребята! МЫ БУДЕМ ГОВОРИТЬ ОБ НЛО, ПРИШЕЛЬЦАХ…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 9 comments